直接参与制药厂内原料流动以及过程控制的压缩气体的情况需要得到高度关注，并被整合到GMP（1，2）系统的洁净室技术要求中。如果储存设备中的压缩氮气（高压容器中的氮气或准备随后蒸发的液态氮）依靠由氮气制造商提供的分析证书（CoA）来确保安全质量，那么压缩空气在现场生产的难度就会增加：压缩过程中所使用的环境空气很容易因为位置不同而有很大差别，或被环境因素严重影响，从而对压缩空气质量产生直接影响。

　　只有在之后的生产工序中对压缩空气进行后处理才能生产出符合质量要求的压缩空气。为了能够控制这些条件，我们需要有与应用紧密相关的规范，有效的加工和分配技术，以及基于此规范的使用导向型监测系统，通过监测后得到批准才能应用在产品上。

　　这篇文章旨在展示并验证风险和规范、机会和责任之间的关系，特别是如何在样品链中使用现代的校准测量技术。

　　制药环境中的压缩空气

　　压缩空气是一种“昂贵的物质”，不仅是因为以可靠方式运行的一套压缩空气系统所需要耗费的能源，还因为压缩空气与最终产品质量的关系经常比我们想象的还要更近。

　　从基础包装的吹制到在无菌条件下将产品从容器运送到灌装针、干燥容器，或在冻干机与发酵机的高真空环境下排气，压缩空气对产品具有非常特定的的影响，因此GMP（1，2）系统需要得到高度重视。

　　众多的官方检查报告中经常批评压缩气体的操作既没有明确的规范，也没有可持续资质或进行GMP管理。但准确地来说，这个领域的现状更接近于没有制定良好的规范，或者是目前制定的规范不够完善。

　　原因是与液体介质例如纯水或注射用水相比，欧洲药典（Ph. Eur.）并没有对压缩空气给出明确规范。其中“医用空气”（Air Medicinalis）这一词条中的规范不适用于压缩空气，因为这个概念主要关于提供给病人的呼吸空气的合格标准。

　　国际组织普遍认可的ISO 8573（3）用途有限，因为它虽然定义了颗粒浓度、压力露点和含油量的极限值，但并没有指明在哪种药学应用中该等级或规格是必要并应投入使用的。ISO 8573也不包含类似于欧盟GMP 指南附件1中提到的空气传播病菌的规范。

　　近几年来，官方检查组已经注意到了这一事实并开始将其纳入考虑范围，压缩氮气和压缩空气已经成为人们关注的重点。另外，关于压缩空气系统GMP评估的官方意见已经发表在德国联邦州健康保护中央办公室的“Aide memoire-Monitoring of Sterile Manufacturers”中（4），其中指出：

　　“与产品或与产品表面直接接触的压缩空气必须遵守以下规定：除生产的产品类型之外，风险评估还须同时考虑到系统设计和排出空气的质量”。

　　碳氢化合物的评估中，应当注意压缩空气内的油污染是油雾、油蒸汽和其他碳氢化合物的混合物。因此应当将“油”定义为≥6个炭原子的碳氢化合物混合物（ISO 8573-1:2010），同时必须明确测量方法和记录油成分。对于无油空气压缩机来说，碳氢化合物的监测也是必要的，因为相应的污染物也会通过进气口进入。ISO 8573中所述的以下洁净度参数需要被纳入考虑范围：

　　·预估细菌数/颗粒的极限值

　　·有必要对水和碳氢化合物进行在线监测，特别是对于那些因为使用冷冻式干燥机或油冷空气压缩机而导致需要承受更高风险的系统。

　　随着这一申明，ISO 8573虽然没有规定限制值，但方向非常明确。为了规范定义，最好是依托德国机械设备制造商协会（VDMA）根据应用（对产品的关键性）进行分类。例如，当在无菌区使用时，“无菌包装材料直接接触的压缩空气（过程空气）”在VDMA 15390 (5)标准表中有如下验收标准：

　　·固体污染物的最大粒径和密度：1级，相当于0.1μm和0.1mg/m3。

　　·环境温度>+10℃时的压力露点：4级，相当于+3℃ Td。

　　·环境温度<+10℃时的压力露点：2/3级，相当于-40℃ Td /-20℃ Td。

　　·最大含油量：1级，相当于0.01mg/m3。

　　·无菌性：是 

　　压缩空气中的污染风险

　　作为在GMP环境中使用压缩空气的安全性的主要论据，监察机构的审核员反复表明，使用“无油空气压缩机”就足以确保压缩空气合格并且无污染。不幸的是，这种观点是错误的，因为污染的风险往往比预期或已知的要大得多。简而言之，它可以分为两个方面。

　　·压缩空气处理中的主动污染

　　·连接的空气使用系统对压缩空气造成的被动污染

　　在主动污染的案例中，污染物主要在油冷空气压缩机中发现。但除此之外，还需要在吸入的环境空气中寻找其他污染物。

　　根据进气口的位置，数量可观的颗粒和油污染物以气溶胶的形式被吸入并进行压缩。长期运行后，来自空压机部件内的颗粒和油污（大部分是轻微的）也必须被纳入考虑。此外，空气中含有的大量水分让病菌们有可能藉此进入运行中的系统，从而进入管网。

　　被动污染对压缩空气质量的威胁在于，多种同时存在的不利因素的存在或管道尺寸不足时，“大用气设备”会导致压缩空气系统的过压转变为真空系统负压。

　　在需要使用压缩空气进行无菌通风的情况下，例如容器在蒸汽灭菌和气相塌陷入真空阶段，或者当冻干机的高真空在通往压缩空气管道的阀门开启时受到破坏，管道系统中压力条件因此发生逆转。这时主要的风险在于它很可能导致压缩空气网络中出现暂时的庞大负压，以至于其他操作区域的杂质有可能通过压缩空气管网反向进入系统，对其进行污染。

　　设计压缩空气管网时，这种情况必须进行规划或加以考虑；或者在连接新的用气设备之前在内部变更控制过程中进行风险排查。为了避免这种影响，可以考虑使用“阻塞排放管路”和/或在压缩空气管道中安装止回阀。这一情况也应作为GMP标准下管网部分的安装确认（IQ: Installation Qualification）/ 操作确认（OQ: Operational Qualification）的一部分来检查。

　　无论是主动污染还是被动污染，在制药厂内广泛应用的压缩空气网络中，都有一个通用原则：“保持现状！”

　　多数情况下，对压缩空气管道进行清洁几乎不可能完成，或者在规划初始大家就不打算进行清洁。为了使压缩空气管道内的污染程度完全可见/可控，通常来说都建议安装一个检查管，即一段大约50-100厘米的管子，作为维护的一部分。它可以使用三向连接夹来进行拆卸和检查。在极端条件下，过高的污染程度可能导致压缩空气网络中的一部分或全部都需要翻新或更换。

　　压缩空气系统验证

　　在考虑压缩空气系统时，被问及最多的问题之一是关于是否需要对压缩空气生产和分配的所有部件进行全面的确认。此处面临第一个困难是与加工厂（如具备无菌工艺的灌装线）相比，符合GMP要求的规划几乎是不可能考虑到空压机的“卫生设计”。即使空压机制造商偶尔会提出“符合GMP要求”并提到无油操作，但这通常只是指不使用油冷和减少使用润滑或会释放颗粒的部件。

　　因此，GMP有一个公认的惯例：根据GEP（Good Engineering Practice）的规则，检查空气压缩机（包括安装）的技术适用性，提供所有技术上的相关文件，同时记录下成功的调试。在此前提下，经典的IQ/OQ似乎并不适用，因此这应该在GMP公司的VMP（Validation Master Plan ）中于“GMP与GEP”（6）方面列出或给出定义。

　　这种方法在2014年被国际制药工程协会（ISPE）采纳，其《Good Practice Guide Process Gases》中对此评论如下：

　　“气体生产通常遵循GEPs（Good Engineering Practices），更多信息见《ISPE Good Engineering Practice》。气体不是医药产品，不需要按照GMP进行生产（6）。”

　　然而，GMP的关键是对压缩空气的质量保障，其使用目的是不对特定参数或与产品相关的工艺领域产生任何负面影响。在设计确认（DQ: Design Qualification）、安装确认和运行确认阶段，包括性能确认（PQ: Performance Qualification）中，所有需要准备和分配的部件的适用性是认证/验证的强制标准，并且作为GMP的结果，受偏差或变更管理系统的制约。

　　与GMP/GEP方法相类似，压缩空气的分配和处理专门用于洁净室外的技术用途，这意味着不会直接或间接接触产品，因此可以再次被视为GEP系统，不受官方确认规则的制约。

　　在确认过程中，必须特别注意连接处的设备/用气设备，这里必须确保过程中潜在的超压或真空条件不会对压缩空气系统产生负面影响，从而导致污染物倒流进入管网。

　　压缩空气系统中用于确认的系统边界应该是向加工系统的传输点。例如，加工系统的压力监测传感器也要进行确认，必要时应进行定期校准。

　　质量检查/取样

　　对于压缩空气是制药关键介质的部分，按照内部规范定期检查压缩空气的质量是验证系统不可或缺的一部分：作为PQ的一部分，与制药用水系统一样应制定抽样计划，以便在调试后持续运行。

　　监测点的数量和采样频率应建立在风险分析基础上进行进一步的确定和规划。其中包括基于压缩空气的应用，分配系统的复杂性（如长度，分支）或与潜在污染风险的联系。

　　在任何情况下，抽样调查本身应当安全、没有不必要的外部污染风险。测量方法应当选择能够满足GMP要求的方式。最后一点因为对于个别参数颗粒、水分和油含量，以及空气中的病菌样本维持在安全界限内要求必须使用大量不同的测量技术和采样方法而尤其不易。

　　鉴于以上提到的诸多挑战，使用适当的测量设备来监测压缩气体系统的物理参数是很重要的。例如，设备增加一个采集器后可以监测空气中病菌的数量，这意味着此设备可以在有效条件下监测压缩空气内所有相关测量参数。

　　符合GMP标准的气体质量监测的主要挑战之一是确保传感器的功能和对所使用的测量传感器进行定期校准。因此对国家标准的溯源是很重要的，满足国标要求的所有测量设备都必须可追溯到物理测量变量的最高精度。所有校准都必须符合EU-GMP的要求，并且必须按照good documentation practice进行全面记录。

　　确保安全生产

　　压缩空气系统的GMP标准是基于风险考虑将质量参数的定义利用合适的技术手段落实到生产和分配中。只有符合GMP要求的确认和定期取样才能确保规避药品污染的风险。

　　作者简介

　　Wolfgang Rudloff，作为gmp-experts GmbH的创始人和首席执行官，除了是一名机械工程师以外也是洁净室技术和GMP管理方面的认证专家，在制药业有30年的管理经验。

　　数据来源

　　1) EG GMP Guide, Annex 1 "Manufacture of Sterile Drugs," March 2009.

　　2) EG GMP Guide, Annex 15 "Qualification and Validation," October 2015.

　　3) ISO 8573-1:2010.

　　4) ZLG Aide Memoire 07120604 "Monitoring Sterile Manufacturers," January 2015.

　　5) VDMA standard sheet 15390-1, December 2014.

　　6) ISPE "Good Practice Guide Process Gases," July 2011.

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